免疫治疗(immunotherapy)主要是指依靠激活自身免疫系统对肿瘤的免疫反应，来达到肿瘤治疗的目的。而对肿瘤免疫中，最主要的参与者和执行者之一，就是T淋巴细胞。
因此，激活T淋巴细胞对肿瘤免疫，是大多数免疫疗法的主要方向，包括免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法，以及癌症疫苗。
同样诞生于19世纪最后十年的放疗和免疫治疗，走过各自的百年历程之后，终于在21世纪的第二个十年走到了一起。二者的结合，既是强强联合，又是优势互补。
免疫治疗的坎坷之路
实际上，早在1893年，Coley公布研究成果的时候，肿瘤学界都是抱着看“祖传老偏方”的姿态去怀疑他的。美国癌症协会更是毫不留情面地质疑道，“我们还需要更多的研究来确定这种疗法对癌症患者的可能益处，如果有的话。”[6]
当然，从今天往回看，肿瘤学界质疑Coley是完全有道理的。在那个年代，学界对人体免疫系统的认知几乎为零，过了半个多世纪，才看到了一丝丝光亮。毕竟与简洁优雅的物理学相比，生命系统要复杂的太多太多。
免疫治疗的曙光初现在千禧龙年——2000年。科学家和医生在转移性黑色素瘤患者身上，第一次见识到了免疫治疗的威力。十一年之后，全球第一个免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体获得FDA的上市批准。真正让免疫治疗家喻户晓的，还是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂。
无论是靶向CTLA-4的免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤，第一次让世人见识了免疫治疗的“超长待机”能力[7]；还是PD-1抗体把复发/难治性非小细胞肺癌的5年生存率，从5%提升到16%[8]，我们都能切实的感受到，免疫治疗给癌症带来了革命性的变化。
不过，免疫治疗的不足也非常明显，仅有10%-30%的患者响应免疫检查点抑制剂的治疗。这与癌细胞、免疫系统和肿瘤微环境的复杂性密不可分。
从癌细胞的角度来讲，为了避免被杀伤性T细胞识别，它会降低主要组织相容性复合体（MHC）的表达，增加有免疫抑制作用的表面蛋白或细胞因子的表达，或者通过特殊信号招募髓源性免疫抑制细胞进入肿瘤[9]。
人体免疫系统的复杂程度让人咋舌。杀伤性T细胞除了要面对自身的PD-1表达水平之外，它的抗癌活性还受其他辅助性免疫细胞和抑制性免疫细胞的影响[10]。
放疗联合免疫，相互增益
由于放疗自身的特点，长期以来，学界都有个猜测，放疗可以增强免疫治疗的作用[12]。近年来，这个猜测正在被越来越多的临床证据证实。
例如PACIFIC这个三期临床试验[13]。在这个全球多中心的大型三期临床试验中，研究人员一共招募了来自26个国家235家医院的713名不可手术的Ⅲ期非小细胞肺癌患者，在同步放化疗后接受的PD-L1单抗durvalumab（简称“I”药）的巩固治疗。
放疗联合免疫治疗之所以能起到1+1＞2的效果，这与二者之间相互增益的抗癌机制有关。
首先，放疗可以全面引发免疫细胞对癌细胞的识别。
放疗可以直接导致癌细胞以凋亡、坏死和自噬等方式死亡[15]。上述死亡方式，促进肿瘤细胞释放肿瘤特异性抗原，增加免疫细胞发现癌细胞的机会。射线可以直接破坏细胞的DNA，让癌细胞产生新抗原，这也会引发免应答[16]。甚至还有研究表明，放疗可以上调肿瘤MHC-I的表达，从而能够更好地呈递肿瘤特异性抗原，增强肿瘤对细胞毒性T细胞的可见性[17]。
其次，一些先天免疫通路可以在放疗的过程中被激活，进而调节T细胞免疫活性。
我们都知道，虽然免疫系统对肿瘤的抵抗，主要依赖于获得性免疫，但先天性免疫在其中也起到一定的作用。尤其是cGAS-sting这条重要的通路。
之前有研究表明，在接受放疗时，如果阻断树突细胞的cGAS-sting通路，T细胞的抗癌活性就会被削弱[18]。这应该主要是因为，放疗导致癌细胞DNA断裂，被cGAS-STING通路发现，上调I型干扰素的表达，促进了T细胞的抗癌活性。
作为两种互相增益的治疗方式，免疫治疗也给放疗带来有利的影响。
放疗联合免疫，现状和未来
不同年份免疫治疗+放疗临床试验数量，及不同癌种的分布
不过在这之前，科学家和临床医师们还需要针对不同的癌种，不同的分期，在结合不用的免疫检查点抑制剂，更深入地探索放疗的剂量、次数、时间，以及先后顺序，还有更好的控制联合治疗的副作用，才能让患者从放疗和免疫治疗的联合中获益更大。
内容来源于中国抗癌协会肺癌专业委员会
参考文献:
[1].https://www.mskcc.org/blog/immunotherapy-revolutionizing-cancer-treatment-1891
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